研究人员发现了治疗无法治愈的血管疾病的潜在疗法
许多血管疾病如动脉粥样硬化和肺动脉高压是不可逆转的。虽然高胆固醇、吸烟和缺乏运动等因素会增加受伤的风险，但一旦疾病形成，它就会成为一种自我维持的过程，即使患者降低胆固醇水平、戒烟或增加体力运动，该疾病也会继续发展。 。一项新研究揭示了血管疾病的代谢基础，并为逆转曾经无法治愈的疾病提供了见解。
导致血管系统疾病的长期组织炎症持续存在的一个关键过程被称为内皮间质转化(EndMT)。通过这个过程，血管内部的细胞(称为内皮细胞)发生表型变化，并开始表达引发慢性炎症的基因标记。由医学博士(心脏病学)教授Michael Simons领导的团队确定了 EndMT 的代谢基础以及该过程中的关键角色——一种名为 ACSS2 的酶。重要的是，研究人员进一步发现，敲除这种酶可显着减少小鼠动脉粥样硬化(EndMT 驱动的疾病)的发展。他们于 6 月 15 日在《细胞代谢》杂志上发表了他们的发现。
我们现在发现了……为什么这些疾病变得与刺激无关，并且我们证明，如果我们消除这种潜在的驱动因素，我们就可以逆转顽固性疾病，并以目前不存在的方式有效地治疗人们。
“我们有一组疾病一旦开始，即使你消除了不良刺激，它们也会继续发展，”西蒙斯说，他是这项研究的联合首席研究员，与塞缪尔·贝莱特心脏病学教授 Zoltan Arany 医学博士、哲学博士宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院。西蒙斯补充道：“我们现在发现了这种持久性的分子基础，以了解为什么这些疾病变得与刺激无关，并且我们表明，如果我们消除这种潜在的驱动因素，我们就可以逆转顽固性疾病，并以现有技术中不存在的方式有效地治疗人们。现在。”
身体的每个器官都依赖血管系统提供氧气、营养和生理维持。脉管系统的异常是导致大量慢性疾病的原因。西蒙斯的实验室专注于血管异常、疾病和衰老之间的联系。他的团队是最早发现 EndMT 及其与动脉粥样硬化、外周血管疾病、心脏病和肺动脉高压等疾病的关系的团队之一。
EndMT 会引发内皮细胞异常，从而吸引包括白细胞在内的炎症刺激。“通常情况下，它们会绕过这些细胞，但现在它们会停下来，进入组织并开始分泌炎症细胞因子，”西蒙斯解释道。重要的是，这个过程一旦开始，就变得不可逆转。“我们所有治疗这种潜在慢性炎症过程疾病的尝试都失败了，”西蒙斯说。
Simons 说，EndMT 是一个复杂的过程，因为它很大程度上是由 TGF-β 信号传导驱动的，该信号调节细胞内的许多功能。“这是一种非常不寻常的信号传导机制，因为虽然它在内皮细胞中具有促炎作用，但它基本上对所有其他细胞类型都具有抗炎作用，”他解释道。“所以你不能使用系统性药物来阻止这个过程，因为它们弊大于利。” 因此，任何潜在的疗法都必须针对内皮细胞本身。
内皮细胞具有不寻常的代谢特征。通常，细胞使用脂肪作为其主要能量来源。另一方面，内皮细胞主要依靠糖来满足其能量需求。此外，在 EndMT 过程中，内皮细胞经历广泛的基因表达变化，这些变化本质上很可能是代谢性的。因此，Simons 的团队对 EndMT 是否存在独特的代谢基础产生了兴趣，如果存在，它是否可以提供有关如何靶向 EndMT 的见解。
研究小组首先探索 TGF-β 信号在内皮细胞中诱导的代谢变化，并注意到它导致细胞产生过量的乙酰辅酶 A (Ac-CoA) 分子。出于好奇，研究小组寻找 Ac-CoA 的来源。“这里有一个很大的惊喜，”阿兰尼说。“大部分 Ac-CoA 来自乙酸盐。”
乙酸是一种非常小的代谢物，通常由肠道细菌产生，很少用于制造 Ac-CoA。但在这种情况下，研究小组发现乙酸盐是由内皮细胞本身从糖中产生的，并且细胞用它来制造大部分 Ac-CoA。
研究小组发现，这一点很重要，因为 Ac-CoA 是许多细胞类型的主要能量来源，但在 EndMT 的背景下，它发挥着令人惊讶的作用。它不产生能量，而是稳定 TGF-β 信号分子表达的乙酰基的来源。正常内皮细胞不会对血液和组织中周围的 TGF-β 产生反应，因为它们基本上不表达 TGF-β 受体。但是，当源自 Ac-CoA 的过量乙酰基与 TGF-β 受体结合时，会导致其表达急剧增加，从而使表达该受体的内皮细胞受到有害的 TGF-β 刺激物的伤害。他们还发现一种称为 ACSS2 的酶对于内皮细胞中 Ac-CoA 的合成至关重要。
接下来，研究小组想看看他们的新见解在体内是否具有生物学意义。在患有动脉粥样硬化的小鼠中，他们发现删除 ACSS2 基因可显着降低疾病的发展程度，强调 ACSS2 是 EndMT 治疗的一个有希望的靶点。“我们希望利用这一发现来开发新疗法，并将这些疗法转化为体内疗法，”西蒙斯说。
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