较弱的转录因子协同作用效果更好
生物工程师可以定制细胞基因组来创造对抗疾病的“细胞疗法”，但他们发现很难设计出一种称为转录因子的特殊激活蛋白，这种蛋白可以在不经过基因改造的情况下启动生物工程基因。偶尔会打开一些细胞自然产生的基因。
在《细胞》 在线发表的一项研究中，来自莱斯大学、波士顿大学、哈佛医学院、达特茅斯学院和哈佛大学维斯研究所的生物工程师表明，他们可以使用一种从自然中汲取灵感的方法来消除这种“脱靶”基因激活。
“我们使我们的转录因子变得更弱，”共同高级作者、莱斯大学生物工程和生物科学助理教授、帮助领导这项研究的Caleb Bashor说。“因为它们的整体结合力较弱，所以它们结合脱靶的可能性几乎为零。”
一般来说，生物工程师倾向于设计强结合转录因子，以帮助确保目标基因在应该的时候被激活。虽然弱化转录因子似乎有悖常理，但Bashor 的研究小组与 BU 的Ahmad “Mo” Khalil团队合作多年，通过团队合作来构建和测试使用较弱转录因子的工具。
“转录因子通过将回路中不同基因的表达连接在一起，充当基因回路中的‘线路’，”Bashor 说。
基因电路是一组共同作用以执行特定功能的基因。例如，在之前的工作中，Bashor 和同事实现了执行可编程布尔逻辑、信号处理、模数转换和其他复杂任务的电路。
每个转录因子通过与激活该基因的特定 DNA 序列结合来激活其特定的靶基因。生物工程师可以使用一种转录因子来打开基因电路的特定元件，例如，使用另一种转录因子将其输出从低转为高，然后使用另一种转录因子将其关闭。
为了确保它们被削弱的转录因子在需要时激活它们的靶基因，Bashor、Khalil 和同事采用了一种称为“合作组装”的现象。在它们的细胞中，转录因子只能通过首先与一个或多个其他转录因子合并形成一个大的蛋白质复合物来激活其靶标。组装好的复合物作为一个整体，激活靶基因。
“我们的设计使他们作为一个整体变得强大，但单独行动却很弱，”巴索尔说。“它确保它们能够聚集在一起激活的唯一基因是回路中的基因。其结果是基因电路正常工作，但也‘稳定’并长期保留在细胞中。”
巴索尔说，大自然在人类和其他复杂生命中使用类似的策略是该项目的灵感来源。
为了说明这项工作的潜力，他使用了基于细胞的疗法的例子。在许多情况下，患者接受的工程细胞数量远远少于产生治疗效果所需的数量。这意味着，只有当工程细胞能够茁壮成长、繁殖并生长成足够大的细胞群来抵抗这种疾病时，这种治疗方法才有效。
“脱靶互动带来的任何负担都会降低成功的几率，”他说。“我们的方法提供了一套通用的规则，工程师可以使用它们将基因电路与宿主细胞隔离并减轻脱靶负担。”
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